醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎的臨床觀察

醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎的臨床觀察王 楠，丁田貴，尹立杰［摘要］ 目的 觀察醫(yī)用射線防護(hù)噴劑（伯格曼）對(duì)頭頸部腫瘤患者放射性口腔黏膜炎的防治效果。 方法 回顧分析頭頸部惡性腫瘤放療患者 82 例，其中 42 例僅給予康復(fù)新液口服及漱口處理的為對(duì)照組，40 例在對(duì)照組基礎(chǔ)上同時(shí)給予伯格曼噴于口腔黏膜表面的為試驗(yàn)組。 兩組均采用的常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤臨床靶區(qū)（CTV）劑量為 65 ～ 70 Gy ／ 36 次。 結(jié)果 兩組患者放療時(shí)均發(fā)生了急性口腔黏膜炎，77.5％的試驗(yàn)組患者放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)在放射劑量大于 40 Gy 時(shí)，而對(duì)照組 69.05％出現(xiàn)在 40 Gy 之前（P＜0.001）；試驗(yàn)組口腔黏膜炎嚴(yán)重程度（2、3 級(jí)放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率）明顯低于對(duì)照組（P ＝ 0.005）；放療前后試驗(yàn)組患者的體重減輕程度明顯低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝ 0.021）。 結(jié)論 預(yù)防性應(yīng)用醫(yī)用射線防護(hù)噴劑（伯格曼）可以推遲急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度，減少放療期間體重的下降，防治口腔黏膜炎安全有效。［關(guān)鍵詞］ 頭頸部腫瘤；伯格曼；放射性口腔黏膜炎［中圖分類號(hào)］ R781.5 ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］ A ［文章編號(hào)］ 1003-9872（2020）08-0728-04［doi］ 10.13591 ／ j.cnki.kqyx.2020.08.012Clinical observation of medical radiation protection spray in prevention and treatment of radioactive oral mucositisWANG Nan， DING Tiangui， YIN Lijie.（Department of Radiotherapy， Dalian Central Hospital， Dalian 116000，China）Abstract： Objective To observe the prevention and treatment effect of medical radiation protection spray （ Bergman） on oralmucitis of head and neck tumor. Methods A retrospective analysis of 82 cases of patients with head and neck malignant tumor radiotherapy was performed. Among them， 42 cases were treated with fufuxin solution orally and gargle as the control group， and 40 caseswere treated with Bergman spray on oral mucosa surface based on the control group as the test group. Conventional segmental intensitymodulated radiotherapy was used in both groups， and the clinical target area （CTV） dose was 65～ 70 Gy ／ 36 times. Results Acute oral mucositis occurred in both groups during radiotherapy. 77.5％ of patients in the experimental group showed radiological oral mucositis when the radiation dose was greater than 40 Gy， while 69.05％ of patients in the control group showed radiological mucositis before40 Gy （P＜0.001）. The severity of oral mucositis in the test group （ the incidence of grade 2 and grade 3 radioactive oral mucositis）was significantly lower than that in the control group （P＝ 0.005）. Before and after radiotherapy， the degree of weight loss in the testgroup was significantly lower than that in the control group， and there was statistical significance （P＝ 0.021）. Conclusion The preventive application of medical radiation protection spray （Bergman） can delay the occurrence of acute radioactive oral mucitis， reducethe severity of oral mucitis， reduce the weight loss during radiotherapy， and prevent and treat oral mucitis safely and effectively.Key words： head and neck neoplasms； Bergman； radioactive oral mucositisStomatology，2020，40（8）：728-730，737作者單位：大連市中心醫(yī)院放療科，遼寧大連（116000）通信作者：王 楠 E-mail：22101173＠ qq.com頭頸部惡性腫瘤的治療主要有手術(shù)、放療、化療及靶向治療等方法。 因腫瘤位置特殊，病灶與周圍解剖關(guān)系復(fù)雜，術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)破壞，會(huì)導(dǎo)致功能缺失，所以手術(shù)效果不理想；頭頸部腫瘤鱗癌較多，部分腫瘤對(duì)化療不敏感，放射治療成為頭頸部腫瘤的重要治療手段。 盡管目前的技術(shù)進(jìn)步可以更有針對(duì)性地向癌細(xì)胞提供更高劑量的輻射，但對(duì)附近正常組織的間接損傷不可避免地會(huì)導(dǎo)致一些常見(jiàn)的副作用［2］。放射性口腔黏膜炎是指在頭頸部腫瘤放療的過(guò)程中，口腔黏膜受到的不同程度組織形態(tài)學(xué)上的放射性損傷［3］。 據(jù)報(bào)道，所有頭頸部腫瘤放療的患者都會(huì)發(fā)生急性口腔黏膜炎，其特征是黏膜上皮的完全破裂和出現(xiàn)潰瘍［4］。 放療總劑量越高，口腔黏膜炎也會(huì)逐漸加重，出現(xiàn)的疼痛感影響患者進(jìn)食，引起體重減輕，疼痛也會(huì)誘發(fā)患者精神心理障礙，都會(huì)影響免疫力［5］，導(dǎo)致放療的中斷從而影響腫瘤治療的療效，因此口腔黏膜炎的防治，成為提高腫瘤療效的關(guān)鍵。 雖然已經(jīng)研究了許多姑息措施和治療藥物，但國(guó)際上還沒(méi)有有效的預(yù)防或治療標(biāo)準(zhǔn)方案完全成功地處理黏膜炎［6］。 本文旨在研究伯格曼噴劑對(duì)急性放射性口腔黏膜炎的防治效果。·728· 口腔醫(yī)學(xué) 2020 年 8 月 第 40 卷 第 8 期版權(quán)所有(c)國(guó)家科技圖書文獻(xiàn)中心 D24051500971ZX001 資料與方法1.1 一般資料回顧 2016 年 8 月至 2018 年 12 月大連市中心醫(yī)院放療科收治的頭頸部惡性腫瘤放療患者 82 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)的首次頭頸部根治性放療患者，②放療時(shí)均給予順鉑同步化療，③放射野無(wú)基礎(chǔ)口腔黏膜及唾液腺疾病，④經(jīng)肺腹部 CT 及骨 ECT未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，⑤無(wú)其他系統(tǒng)基礎(chǔ)病，⑥卡氏評(píng)分 80 分以上。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤的，②術(shù)前或術(shù)后放療的，③放療期間合并感染應(yīng)用抗生素的，④未完成放療的。 治療方案：兩組均采用常規(guī)分割逆向調(diào)強(qiáng)放療，靶區(qū)均包括病灶區(qū)及頸部淋巴引流區(qū)，總劑量 65 ～ 70 Gy ／ 36 次；同時(shí)均給予同步順鉑化療，按每周 30 mg ／ m2 體表面積給藥；僅給予康復(fù)新液（好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限公司，四川）及漱口處置的 42 例為對(duì)照組，在康復(fù)新液及漱口同時(shí)應(yīng)用了伯格曼噴劑（悅峰達(dá)醫(yī)療科技有限公司，江蘇）的 40 例為試驗(yàn)組。 患者基本情況：見(jiàn)表 1。 兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P ＞0.05）。表 1 兩組患者的臨床特點(diǎn)Fig.1 Clinical characteristics of two groups of patients基本信息 對(duì)照組 試驗(yàn)組 統(tǒng)計(jì)值 P性別 男 34 30女 8 100.424 0.598中位年齡／ 歲 56.52±8.93 57.97±8.14 0.769 0.444吸煙 是 31 32否 11 80.443 0.604病種 鼻咽癌 30 27口咽癌 9 7口腔癌 3 50.798 0.6711.2 分組給藥方法放療第一天開(kāi)始至放療結(jié)束后 1 周，兩組患者均行一般口腔護(hù)理：放療期間高蛋白、高維生素、高碳水化合物飲食，食物軟爛，忌酸、辣、過(guò)熱、冰凍、粗糙、多刺等刺激口腔創(chuàng)面的食物［7］；口服康復(fù)新液每日 3 次，每次 10 mL，含 10 min 后咽下，服用后禁食水 30 min，生理鹽水及碳酸氫鈉漱口液漱口每日5 次，兩組患者均要求三餐后刷牙（用軟毛牙刷、含氟牙膏），每次進(jìn)食后均需漱口保持口腔清潔，治療期間戒煙戒酒，在此之上，試驗(yàn)組患者使用的伯格曼噴劑噴于口腔黏膜表面，每次 2 噴，每日 3 次。1.3 觀察指標(biāo)自患者放療 1 周后，每天觀察患者的口腔黏膜情況，記錄出現(xiàn)急性放射性口腔黏膜炎的時(shí)間、等級(jí)及對(duì)應(yīng)劑量，放療前和結(jié)束后分別測(cè)量并記錄患者體重。 放射性口腔黏膜炎程度參考 RTOG 急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：1 級(jí)，充血，輕度疼痛；2 級(jí)，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物，可有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3 級(jí)，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需麻醉藥；4 級(jí)，潰瘍，出血，壞死［8］。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用 SPSS 軟件 23.0 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用 t 檢驗(yàn)，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1 口腔黏膜炎出現(xiàn)的劑量兩組患者在放療后均出現(xiàn)口腔黏膜炎，試驗(yàn)組較對(duì)照組發(fā)生的時(shí)間晚，多在放療≥40 Gy 后出現(xiàn)（31 ／ 40），而對(duì)照組多出現(xiàn)在 40 Gy 之前（35 ／ 42），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.001，見(jiàn)表 2。表 2 兩組放射性口腔黏膜炎出現(xiàn)的劑量Fig.2 The dose of radiation oral mucositis in two groupsn（％）組別 n ＜40 Gy ≥40 Gy對(duì)照組 42 29（69.05） 13（30.95）試驗(yàn)組 40 9（22.50） 31（77.50）P ＜0.0012.2 口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度直至放療結(jié)束，觀察兩組患者口腔黏膜炎嚴(yán)重程度，兩組患者均以 2 級(jí)黏膜炎發(fā)生率高，試驗(yàn)組口腔黏膜炎均為 1、2 級(jí)，無(wú) 3 級(jí)病例，對(duì)照組口腔黏膜炎 3 級(jí)病例 8 例，試驗(yàn)組中重度（2、3 級(jí)）口腔黏膜炎的發(fā)生率為 67.50％明顯低于對(duì)照組的 92.86％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＜0.01），見(jiàn)表 3。表 3 兩組 2、3 級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生情況Fig.3 The incidence of grade 2 and 3 oral mucositisin two groups n（％）組別 n 1 級(jí)口腔黏膜炎 2、3 級(jí)口腔黏膜炎對(duì)照組 42 3（7.14） 39（92.86）試驗(yàn)組 40 13（32.50） 27（67.50）P 0.0052.3 體重變化放療后試驗(yàn)組患者的體重減輕（1.07±1.44） kg，對(duì)照組患者減輕（2.09±1.22）kg，試驗(yàn)組體重減輕程度明顯低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。 見(jiàn)表 4。表 4 兩組患者體重下降情況Fig.4 Weight loss in two groups kg對(duì)組照別組 4n2 2體.0重9±減1.輕22t P試驗(yàn)組 40 1.07±1.442.412 0.021·729· 王 楠，等.醫(yī)用射線防護(hù)噴劑防治放射性口腔黏膜炎的臨床觀察版權(quán)所有(c)國(guó)家科技圖書文獻(xiàn)中心 D24051500971ZX003 討 論口腔黏膜炎的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，目前治療上還沒(méi)有特效藥物，在普通漱口液的基礎(chǔ)上，預(yù)防和治療的方法主要有：西醫(yī)、中醫(yī)、其他物理及食物療法。 西醫(yī)藥物有：重組人表皮生長(zhǎng)因子等生物制劑、硫糖鋁混懸液、水飛薊素、褪黑素等；中藥方面主要為各種湯劑；其他方法還有光生物療法、激光、蜂蜜等［9-10］，可以不同程度地延緩和減輕口腔黏膜炎的發(fā)展。 現(xiàn)有的研究在分子水平上已部分描述，有研究認(rèn)為在輻射誘導(dǎo)的口腔黏膜炎的起始階段，活性氧（ROS）的產(chǎn)生和隨后的 DNA 損傷激活黏膜下層和上皮中的幾種信號(hào)通路，進(jìn)而導(dǎo)致萎縮、屏障功能喪失和潰瘍［11］。 利用自由基清除劑或超氧化物歧化酶模擬物，許多研究最近證明，活性氧是導(dǎo)致口腔黏膜炎的重要早期誘因［12］。 Yang 等的試驗(yàn)對(duì)急性放射性口腔黏膜炎小鼠模型用一種自由基清除劑 二 甲 基 亞 砜 （ DMSO） 治 療， 得 到 的 結(jié) 論 是DMSO 可以降低口腔黏膜急性輻射損傷［13］。伯格曼是一種醫(yī)用射線防護(hù)噴劑，是主要成分為超氧化物歧化酶（ SOD）的氣霧瓶，適用于預(yù)防和減輕醫(yī)用射線等理化因素產(chǎn)生的自由基對(duì)人體皮膚、黏膜組織造成的損傷。 SOD 是一種自由基清除劑，它的變化與體內(nèi)自由基的變化呈負(fù)相關(guān)［14］。 電離輻射作用于需氧生物時(shí)會(huì)產(chǎn)生氧自由基如超過(guò)自身清除力，就會(huì)發(fā)生損傷，外源性的 SOD 可提高清除能力，降低組織損傷［15-16］。 本研究試驗(yàn)組患者在應(yīng)用對(duì)照組的防護(hù)方案基礎(chǔ)上應(yīng)用了伯格曼噴劑，結(jié)果顯示：患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時(shí)間較對(duì)照組晚，口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度較對(duì)照組輕，進(jìn)而導(dǎo)致的患者體重減輕好于對(duì)照組。林宇等［17］研究在 20 Gy 劑量時(shí)，全部病例均出現(xiàn)放射性口腔黏膜炎，賴敏棟等［18］ 研究顯示研究組患者急性口腔黏膜炎出現(xiàn)時(shí)間為（23.14 ± 6.21） d。Mazzola 等的研究顯示，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療（VMAT）時(shí)≥2 級(jí)的口腔黏膜炎與總的口腔黏膜劑量 Dmean≥50 Gy 和 Dmax ≥65 Gy 有相關(guān)性［19］，因此本實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)患者出現(xiàn)口腔黏膜炎的時(shí)間截點(diǎn)選擇照射劑量為 40 Gy 前后，結(jié)果與 Mazzola 的結(jié)果相一致：試驗(yàn)組較多的病人出現(xiàn)在劑量到達(dá) 40Gy 之后，而對(duì)照組大部分病人卻出現(xiàn)在 40 Gy 之前。 本研究中患者口腔黏膜炎發(fā)生時(shí)間較晚，分析主要原因是我院目前頭頸部腫瘤放療均采用逆向調(diào)強(qiáng)技術(shù)，勾畫口腔作為危及器官，設(shè)計(jì)計(jì)劃時(shí)盡量降低口腔劑量。Lee、 Thames 等的兩項(xiàng)研究認(rèn)為放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和嚴(yán)重程度取決于黏膜受照射劑量積累的速度［20-21］。 蔡博寧等研究中經(jīng)多因素分析，口腔V30（口腔受照射劑量達(dá)到 30 Gy 的體積）是發(fā)生≥2級(jí)口腔黏膜炎的獨(dú)立影響因子，V30 ＜42.4％患者中只有 35.7％的人發(fā)生了≥2 級(jí)口腔黏膜炎［22］，我院頭頸部放療患者調(diào)強(qiáng)計(jì)劃中，控制口腔 V30 ＜40％。Mazzola 等研究結(jié)果示：0 級(jí)急性黏膜炎（G0）的患者的比例為 4％（n ＝ 2）；1 級(jí)急性黏膜炎（G1）的患者比例為 26％（n ＝ 13）；2 級(jí)急性黏膜炎（G2）的患者比例為 50％ （n ＝ 25）；3 級(jí)急性黏膜炎（G3）的患者比例為 20％（ n ＝ 10）；未發(fā)現(xiàn) G4 病例［19］。 該結(jié)果與本試驗(yàn)的結(jié)果也基本一致，兩組患者均未出現(xiàn) 4級(jí)口腔黏膜炎，我們統(tǒng)計(jì)兩組的 2、3 級(jí)口腔黏膜炎的差異，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組。 試驗(yàn)組口腔黏膜炎發(fā)生的晚且等級(jí)低，患者進(jìn)食影響小，焦慮輕，體重減輕就會(huì)好于對(duì)照組。但是朱曉霞等［23］ 的研究提示放化療期間白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降是促進(jìn)放射性口腔炎發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一，本研究入組患者均選擇的是給予順鉑同步化療的，未統(tǒng)計(jì)患者治療期間的白細(xì)胞變化情況，以后的研究中要更充分地考慮到各種因素可能對(duì)口腔黏膜的影響，并進(jìn)行對(duì)比分析，得到更有價(jià)值的數(shù)據(jù)。［參 考 文 獻(xiàn)］［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［ J］.CACancer J Clin，2011，61（2）：69-90.［2］ Porceddu SV， Haddad RI. 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